요즘 또미국에서 암치료 학회인 AACR의 abstract가 발표되며 다시 한번 바이오텍 투자자들의 마음을 설레이게 하고있는데요. 다양한 초기 데이터가 나오면서 암환자분들에게 희망을 주고 있습니다.
오늘은 기관투자자로써 암치료제를 분석할때 희망적인 데이터가 있지만 투자는 하지 않고 지속적으로 지켜보는 경우에 대해서 말씀드려보자 합니다.
개인투자자로써는 결국에는 보유하고 있는 주식에 기관투자자가 들어와야 수익을 낼수 있는데 기관투자자들의 수요가 일어나지 않을 데이터에는 별로 관심을 두지 않는게 좋을까해서 이렇게 오늘은 키보드를 두들기게 되었습니다.
우선 기관투자자가 보통 건드리지 않는 경우는 바로
새로 개발되는 면역항암제 (면역항암제인것이 중요합니다)가 1) 단독적으로는 효과가 없거나 임상데이터가 없는데 2) 이미 승인난 다른 면역항암제와 (키투루다나 옵디보가 보통 많이 쓰이죠) 병용(combination trial)으로 임상실험되어 나오는 데이터가 좋은 경우입니다 (IO/IO combo라고도 합니다.
그이유는 바로 세계적으로 유명한 바이오텍과 제약회사인 Incyte/Merck(인사이트/머크)가 했던 Epacadostat과 Keytruda의 병용임상이 아주 환상적으로 폭망하면서 입니다. 특히나 Incyte는 바이오텍에서 가장 명성이 높은 Baker Brothers가 주요주주에 경영진 또한 최고로 인정받았기때문에 이 실험은 당연히 성공할 것으로 기대 되었었는데 완전 망했죠.
아래에 보시면 임상2상에서 Incyte와 Keytruda 병용임상 결과는 눈으로 보기에도 너무나 좋았습니다. 하지만 문제는 Epa+Keytruda 임상 2상에서는 키투루다만 받는 비교군이 없었습니다. 여기서 디테일에서 중요한것은 Epa+keytruda 병용은 40명밖에 없고 키투루다 (같은 임상 실험이 아닌 다른 실험에 가져온 다른 데이터입니다)는 거의 300명에서 400명 기반으로 만들어진 데이터입니다.
하지만, Incyte였기때문에 투자자들은 큰 문제가 없다고 생각하고 Epacadostat에 속하는 IDO inhibitor 가설을 믿고 엄청난 시장규모를 기대하며 Incyte 주가를 엄청 올렸습니다.
1/2상 데이터가 워낙 좋아 보였고 IDO 가설이 워낙 그럴듯 해서 모두가 올라탔기때문에 브리스톨은 IDO 약 하나뿐인 Flexus라는 회사를 Incyte의 3상이 나오기도 전에 총 12억 달러 (현금 8억달러+4억5천달러 마일스톤)에 인수해버립니다. 전략적으로 옵디보와 병용임상으로 통해서 머크의 키투루다와 경쟁하겠다는 계획이였지요.
엄청난 딜이였습니다.. 12억달러나 주고...
3상 결과는 아주 비참했었습니다. Epacadostat+keytruda군과 keytruda군을 비교해보니 전혀 도움이 안됬습니다. 특히 카플란 마이어 커브를 통해서 계산되는 환자의 상대적 위험도를 계산한 HR (Hazard ratio 입니다. 만약에 HR=-1이면 비교둘과 완전 똑같다는 뜻힙니다)이 아주 깔끔하게 HR=1.00이 나왔었죠. 아래 차트를 보시면 완전 라인이 겹치는데 이렇게 제대로 겹치기도 힘듭니다.. Epacadostat이 전혀 아무런 효과가 없던 것이지요.
결국 Incyte의 주가는 처음 임상 1/2상의 기대감과 다르게 투자자들이 데이터가 나오는것에 슬슬 걱정을 느끼며 빠지다가 결국 임상실패한 날에 엄청나게 하락하게 됩니다.
그럼 왜 이런 일이 일어나는 걸까요 - 왜 초기단계에서는 그렇게 좋았던 데이터가 3상에서는 달라진걸까요? 그이유는 보통 임상 1/2상에서 은연중에 일어나는 일들이 1/2상 데이터를 좋게 보일수밖에 없게 하기때문입니다.
- 적은 환자수: 위에 말씀드린것과 같이 epa+키투루타 임상은 암종류별로 40명밖에 없었습니다. 이 뜻은 환자 5명만되도 데이터에 큰 영향을 미치게 됩니다. 여기서 문제는 병용인데요. 40명밖에 안되니... 이미 승인받은 약이 그 5명을 완치시켰는지 아무도 모른다는 점입니다. 확룔상 숫자가 적으니 운으로 좋은 결과가 나올수 있는 것이죠.. 그리고 우리는 좋은 결과만 당연히 보게 됩니다 (아니면 투자자들에게 안보여주겠죠.. 1/2상에서 데이터가 않좋게 나오면 더이상 개발을 종료하니까요) 하지만 몇백명으로 넘어가면 큰숫자의 법칙 (law of large numbers)에 인하여 운으로 데이터가 갑자기 좋게 나올 확률이 없어집니다.
- 선택 편향 (Selection bias): 다양한 센터에서 한게 아니라 몇군데에서만 진행되었을텐데요.. 이때 환자를 고를때 제약회사들/연구자들이 굉장히 조심히 환자를 고르게 됩니다... 자기 생각에 반응을 잘 할것 같은 사람들을 고르는 것이지요.. 이거는 임상 3상에서는 못합니다. 환자를 많이 모아야하고 다양한 센터에서 고르기 때문에 제약회사에서 입장에서도 임상실험에 참여하는 환자를 컨트롤하기도 어렵지요..
Epacadostat은 폭망은 바이오 투자자 / 회사 / FDA의 생각을 많이 바꾸게 하였습니다. FDA는 이제 거의 전반적으로 병용 임상일 결우 contribution of components (병용임상에서 어떤약이 어느정도 효과를 기여하는지) 분석을 요구하고 있습니다. 3상에서 무조건 요구하는 것이죠. 최근에 Seattle Genetics가 이미 혼자서도 엄청난 효과를 내는 ADC인 Padcev를 Keytruda와의 병용임상에서 Padcev monotherapy군을 요구한 사례가 있습니다.
최근에 IL-2에 대한 지대한 관심이 있는 이유는 바로 IL-2는 혼자서도 효과를 입증했기때문입니다. Proleukin이라는 약이 계속 쓰이지만 다양한 단점으로 인해서 많이 쓰이지 못해서 그런점을 보완시킨 IL-2 기반의 신약물질이 계속 개발되고 있지요.
바이오투자는 워낙 어렵습니다.. 과학적 가설은 항상 말이 되지만 임상은 완전 다른 게임이라는 점 잊지마세요. 저의 멘토가 알려주신 말씀이 있는데요... "어떤 임상단계의 암치료제던 동물에게 안먹히는 약은 없다.." 동물 데이터를 얘기하던 저에게 일깨워주신 얘기입니다. 항상 조심하시며 성투하시길 바랍니다!
새로운 것을 배우셨다면 공감/추천/댓글 부탁드립니다. 저에게는 큰 도움이 됩니다!
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